심각한 감염 위험이 높은 사람들을 보호하고 치료하는 것은 COVID-19 대유행에서 강조된 가장 중요한 공중 보건 문제입니다. 감염에 대한 취약성이 특정 기존 조건에 대한 단방향 딜레마처럼 보일 수 있지만, 당뇨병과 같은 대사 장애와 관련하여 심각한 COVID-19 감염과의 관계는 양방향입니다. 한 쪽은 당뇨병 환자들이 심각한 바이러스 감염에 걸리기 쉬운 경향이 있고, 다른 쪽은 SARS-CoV-2 감염이 혈당을 증가시켜 근본적인 대사 증후군을 악화시킬 수 있습니다.
"혈당과 COVID 사이에는 이런 복잡한 관계가 있습니다."라고 버지니아 의과대학의 Jie Sun 교수가 설명했습니다. "그 근본적인 메커니즘은 여전히 매우 알려지지 않았습니다." Sun의 연구는 면역학과 신진대사 사이의 접점인 호흡기 감염과 면역 대사를 조사합니다. 신진대사와 바이러스 감염의 심각성을 연결하는 메커니즘에 대해 더 배우기 위해, Sun과 그의 연구팀은 미토콘드리아 피루브산 운반체라고 불리는 대사 단백질을 조사했고 그들의 발견을 최근 Science Immunology에 발표했습니다.
MPC에 대한 Sun의 관심은 신진대사, 면역 활성화 및 염증 반응에 대한 관여에서 비롯됩니다. 정상적인 대사 조건에서 MPC는 피루브산을 미토콘드리아로 가져오고, 미토콘드리아는 해당과정을 통해 세포에서 에너지 생산을 촉진합니다. 해당과정과 같은 대사과정은 세포 생존을 위한 에너지를 제공하는 다양한 유용한 화학반응을 포함하지만, 조절되지 않은 대사기능은 염증을 촉진함으로써 해를 끼칠 수 있습니다. 예를 들어, 연구원들은 제2형 당뇨병의 인슐린 저항성과 베타 세포 기능 장애를 면역 활성화와 만성 저급성 염증과 연관시켰습니다. 해당과정은 면역세포 활성화에 관여하며, MPC 활성은 불규칙한 제2형 당뇨병 포도당 항상성에 역할을 합니다.
Sun의 연구팀은 먼저 건강한 쥐의 면역 세포에서 MPC 코딩 유전자를 삭제했는데, 이것은 그 쥐가 인플루엔자 바이러스나 SARS-CoV-2 감염에 반응하는 방식을 개선했습니다. 그리고 나서 연구원들은 MSDC-0602K 또는 줄여서 MSDC라고 불리는 대사 장애를 치료하기 위해 고안된 약을 조사했습니다. 이 약은 MPC를 억제하며, 연구원들은 MSDC에 걸린 쥐를 치료하면 호흡기 감염의 심각성이 감소한다는 것을 발견했습니다.
관련 모델은 실제 요구사항을 반영합니다.
연구원들은 또한 대사 장애를 가진 고위험 환자에서 MPC를 표적으로 삼는 것의 잠재적인 이점을 조사하기 위해 당뇨병 관련 대사 증후군의 마우스 모델을 조사했습니다. MPC를 유전적으로 또는 MSDC로 차단하면 쥐 모델에서 폐 염증을 줄이고 폐 회복을 촉진합니다. MSDC는 또한 인플루엔자 바이러스 또는 SARS-CoV-2 감염 후 급증한 혈당과 콜레스테롤을 동시에 낮춥니다.
"독감 모델 외에도, SARS-CoV-2의 마우스 버전을 사용하는 것은 유전적으로 그리고 화학적으로 MSDC-0602K로 두 모델을 모두 수행하는 것은 꽤 철저합니다," 라고 이번 연구에 참여하지 않은 아이오와 대학의 분자 생리학 및 생물 물리학 교수 에릭 테일러가 말했습니다. 선은 다양한 유형의 감염과 MPC 차단 모드를 조사함으로써 이 단백질의 하류 분자 경로에 대한 더 나은 이해를 얻었습니다. 연구원들은 MPC 억제가 폐 면역 세포에서 폐포 대식세포라고 불리는 특정한 염증 경로를 약화시킨다는 것을 발견했습니다. 이러한 경로는 당뇨병과 COVID-19 중증도 사이의 고유한 양방향 관계의 기초가 됩니다.
과학자들은 처음에 당뇨병과 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 같은 질병에서 병리학적 대사의 맹렬한 지옥을 통제하기 위해 MSDC와 같은 인슐린 감작제를 개발했습니다. Sun의 연구는 어떻게 이 약들이 대사 장애 이상을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있는지를 강조합니다. "대사는 우리가 필요로 하는 것이지만, 그것은 항상 일종의 책임입니다, 타는 불과 같습니다," 테일러가 설명했습니다. "그것은 적절하게 연소되어야 합니다. 왜냐하면 만약 그것이 통제를 벗어나서 잘못된 시간에 그것을 찔렀다면, 부수적인 손상이 있을 것이기 때문입니다.
이러한 전임상 모델에서 Sun의 발견은 MPC 억제가 심각한 COVID-19 감염을 포함한 그러한 부수적 손상에 대한 스테로이드 치료에 대한 더 안전한 대안을 제공할 수 있다는 희망을 제공합니다. 덱사메타손 등 중증 COVID-19 대상 염증 치료제 표준. 그러나, 덱사메타손은 혈당을 증가시킬 수 있으므로, 심각한 COVID-19 합병증에 대한 치료가 가장 필요할 가능성이 높은 기존 대사 장애를 가진 많은 사람들에게 적합하지 않습니다.6,7 "우리는 [MSDC]가 아마도, 덱사메타손보다 기초 대사 질환을 가진 사람들을 치료하는 데 더 나은 효과가 있습니다."라고 선이 공유했습니다. "우리는 정말로 치료 가능성을 시험하고 싶습니다."
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